NCF2021 | CSC--心血管基础研究学组与代谢性心血管病学学组专场报道（6月15日）

2021年6月15日，“NCF-CSC心血管基础研究学组与代谢性心血管病学学组“联合论坛线上会议拉开了NCF2021年会的帷幕。

北部战区总医院韩雅玲院士为会议呈上了热情洋溢的欢迎致辞。韩院士介绍了与会嘉宾及讲座题目，对到场的所有嘉宾及观众表示感谢，希望所有的专家同道能够从此次大会中获得丰富的学术知识，激发学术研讨氛围，并预祝大会圆满成功！

本场论坛由美国托马斯·杰弗逊(Thomas Jefferson)大学马新亮教授、美国佐治亚州立大学邹明辉教授及美国德克萨斯大学西南医学中心王兆教授担任主席。并特别邀请到《Circulation》杂志主编、美国德克萨斯州立大学西南医学中心教授Joseph  Hill和王兆教授、托马斯·杰弗逊(Thomas Jefferson)大学马新亮教授、佐治亚州立大学的邹明辉教授和来自北京大学的张幼怡教授、孔炜教授，来自上海生命科学院的周斌教授、华中科技大学的汪道文教授等8名国内外著名的从事心血管疾病研究的学术大家带来他们各自研究领域的最新研究成果。

Joseph Hill教授为我们带来精彩的演讲《射血分数保留的心衰》。Hill教授介绍，“心力衰竭有两种类型。一种称为HFrEF，针对HFrEF，我们有许多疗法，包括药物、装置和移植。另一种称为HFpEF，没有治疗选择。” Hill教授及其团队提出两次打击学说，即高脂加上iNOS激活-双重应激，研究人员当前正在基于他们的临床前二次打击模型的研究结果，采取一些措施以便在未来开展人体临床试验。期待所有心力衰竭患者都将会有治疗方案。

托马斯·杰弗逊(Thomas Jefferson)大学马新亮教授为我们带来《脂肪与心脏对话，糖尿病如何化友为敌？》精彩演讲。马教授指出糖尿病时脂肪细胞功能障碍，通过分泌一系列的外泌体从而化友为敌，发现外泌体有关的miRNA最重要的miR-130作用于心脏通过调控AMPK活性从而造成下游一系列信号通路的改变，从而引发心肌损伤，马教授的演讲循序渐进，为在场所有嘉宾及听众展示了研究心血管及代谢性疾病可能存在的新的作用模式。马教授演讲时的逻辑性及科学性给各位听众留下了深刻的印象。

邹明辉教授为我们带来《内皮细胞特异性 LKB1 敲除可致小鼠内皮功能不良及高血压》。邹教授团队的研究结果表明，内皮 LKB1 可通过调节 AMPK 介导的小窝蛋白 -1 表达而调节 eNOS 活性，从而调节内皮功能及血压。 此项研究证实了 LKB1 敲除导致内皮功能失调及高血压的分子机制。LKB1 的缺失使小窝蛋白 -1 表达增多，eNOS 活性随之增加，与此同时，内皮功能和血压调节也受到不良影响。由于 AMPK 活化可以有效增加 LKB1 敲除的效果，因此AMPK 可能成为抗高血压治疗的一个新靶点。

王兆教授分享了《糖酵解调控与心肌重构》，详尽地阐述了当心肌受到损害时，由应激信号给予刺激后产生了一系列的病理生理反应，如氨基酸剥夺、内质网应激或神经体液因素发生变化后所引起的多重性的应激反应，这种应激反应通过GCN2、PERK、PKR、HRI使得eIF2α的磷酸化水平发生变化，而这种磷酸化及去磷酸化的过程在体内发生后形成一种动态的变化形式，进一步对下游的ATF4进行激活，ATF4的激活后在体内形成二聚体，进一步对下游基因的表达产生了激活的调节作用，当心脏发生缺氧及缺血损伤后，通过以上机制调节了心肌的凋亡以及活性氧等的产生，对心肌的存活产生了一定的影响。

张幼怡教授为我们带来《交感应激性心肌损伤及干预》，张教授总结到：交感应激引起心脏纤维化的始动环节是心肌细胞释放IL－18，IL－18中和抗体可抑制交感应激引起的心脏炎症及纤维化。Gla-3也是促进巨噬细胞促炎的最终效应分子，Gla-3抑制剂同样可以有效改善交感应激诱发的心肌炎症。

孔炜教授带来了《基质内环境与血管疾病》，其团队主要克隆了一种新型金属蛋白酶ADAMTS-7，发现其介导的细胞外基质微环境的变化促进了动脉粥样硬化及其相关的再狭窄的病变。机制上，通过敲除小鼠及分泌组学等手段，发现ADAMTS7一方面通过降解基质蛋白COMP促进血管平滑肌细胞迁移，另一方面又通过切割TSP-1抑制内皮修复，发挥“双刃剑”作用促进动脉粥样硬化及再狭窄。

周斌教授为我们带来最近在Science上发表的文章——心肌细胞增殖与心肌稳态。该研究首次开发了能够长时程示踪体内细胞增殖的新技术。他首先指出目前检测细胞增殖的方法主要有两种：（1）基于细胞增殖标记物（如Ki67、pH-H3等）的组织化学染色；（2）核苷酸类似物（如BrdU、EdU等）的掺入。不过，上述检测方法都存在着一定的局限性。周斌研究组长期致力于新型遗传谱系示踪技术的开发与应用，在该项研究中，他们建立了一种检测细胞增殖的新技术—ProTracer（Proliferation Tracer）。ProTracer犹如一台录像机，一旦启动，可以实现在数月甚至数年内不间断地记录细胞增殖，这对于检测增殖能力较低的细胞以及评估细胞增殖能力的动态变化过程极其有益。并且，ProTracer可以实现直接检测某一特定谱系细胞增殖情况，避免其他类型细胞增殖信号的干扰，提高了信噪比和分辨率。利用该技术研究人员发现了成体肝细胞的来源，为肝脏再生及疾病临床治疗研究提供了新思路。

汪道文教授带来《心力衰竭的预后评估及精准医疗》为主题的精彩报告，指出GRS对心衰死亡风险预测的能力与已知传统危险因素同等强，并且两者结合后能显著提高预测能力，有可能成为将来心衰死亡风险预测的探究方向。同时，GRS评分能够较准确的将心衰预后不同的人区分开，高风险评分的人群预后显著差于低风险评分的人群，可为临床医生治疗提供指导。汪教授的精彩报告从基因，遗传，转化的角度为我们提供新的研究方向。

CSC--心血管基础研究学组与代谢性心血管病学学组专场第二场精彩继续。由大连医科大学的汪南平教授，中国医学科学院阜外医院阜外医院的陈敬洲教授，哈尔滨医科大学的张志仁教授担任主持。来自复旦大学附属中山医院的孙爱军教授为我们带来“线粒体移植与心肌保护”，来自山东大学齐鲁医院的张澄教授为我们带来“EPO与AAA的关系研究”，中国医学科学院阜外医院的王利教授带来“Reading the heart at single-Cell resolution”，以及来自天津医科大学的艾钉教授带来的“血流动力学与动脉粥样硬化”，哈尔滨医科大学的张志仁教授为我们带来“转化生长因子III型受体保护多柔比星引起心肌细胞凋亡的机制研究”，中国医学科学院阜外医院阜外医院的陈敬洲为我们带来的“高血压脑出血血管病变机制及干预”等精彩内容。

孙爱军教授带来《线粒体移与心肌保护》，心血管疾病在现代社会严重威胁人类健康问题，随着科技的进步以及医疗水平的提升，越来越多的临床医生及科研人员发现对以能量代谢、表观遗传学等新机制为切入点的心血管疾病新型治疗策略的研究愈发重要。能量代谢紊乱是心血管疾病进展中的重要病变之一，“能量耗竭学说”已成为国际心力衰竭研究领域的热点问题，学界将衰竭的心肌比喻为一台“缺乏燃料的引擎”，彰显了线粒体能量代谢在心衰治疗中的关键作用。孙教授团队发现，心肌线粒体能量代谢关键酶在心力衰竭的发生发展中起到非常重要的作用，靶向注射线粒体，进行线粒体移植对可以显著改善衰竭心肌的能量代谢，缓解心肌损伤。

张澄教授分享的题目是《促红细胞生成素导致腹主动脉瘤形成的作用及分子机制研究》，张教授讲到腹主动脉瘤是一种潜在的致命性血管疾病,如何发现AAA的发病原因和快速膨胀因素并进行有效的抑制,是临床医学界面临的重大难题。促红细胞生成素(EPO)对正常红细胞的产生至关重要,主要由胎儿肝脏及成年人肾脏合成。EPO可在缺氧时由肾小管间质细胞产生,通过促进红细胞生成和抑制红细胞祖细胞的凋亡而增加红细胞数量。张教授团队提出如下科学假说,在ApoE-/-小鼠或野生型小鼠中,EPO可以剂量依赖性地导致AAA的发生,并且EPO通过促进血管新生,增加炎症浸润,诱导平滑肌凋亡,导致AAA的发生,为了验证这一假说,设计并进行了一系列的体内外实验。得出结论EPO/EPOR信号通路在Ang Ⅱ诱导AAA过程中起到关键性作用。

王利教授为我们带来《从单细胞测序解读心脏》为题目的精彩报告。王教授团队对心脏组织细胞进行单细胞转录组测序和分析，在世界上首次系统绘制了成人心脏的单细胞图谱。并进行了疾病机制研究，为心血管疾病研究提供了一份宝贵的基础研究资源。研究团队采集扩张型心肌病或冠心病引起的心力衰竭的心脏细胞的单细胞信息，并进行聚类分析。尽管正常心脏和衰竭心脏的单细胞信息有相当大的重叠，研究者观察到了两者的主要差异，尤其是左心室。

艾玎教授分享的课程为《血流动力学与动脉粥样硬化》，动脉粥样硬化是一类慢性进行性炎症性疾病，其好发于血管的分叉处及弯曲处，这些部位的血流形式主要是不稳定的湍流，其不规则的血流分布导致血管内皮细胞受到不均一的剪切力，内皮功能发生障碍，最终导致动脉粥样硬化的发生。课题组前期的研究发现湍流能够促进内皮细胞integrin α5转位入脂筏，并激活integrin α5及NLRP3炎性小体，介导血管内皮细胞的激活及动脉粥样硬化的形成（PNAS）。然而，湍流是如何调控integrin α5转位进而影响血管内皮功能障碍的具体机制还不是很清楚。该研究中，作者通过整合脂筏蛋白质组学以及蛋白结合组学发现ANXA2是湍流介导integrin α5转位入脂筏的关键蛋白，在细胞水平验证湍流通过激活Piezo1-Ca2+-PTP1B引起ANXA2构象的变化，进而引起integrin α5的转位激活；同时，构建ANXA2敲除的小鼠，在动物水平证明ANXA2的缺失能够明显抑制integrin α5的激活及内皮炎症反应。本研究表明Piezo1-Ca2+-PTP1B-ANXA2 信号通路可以作为血流动力学引起的血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化新的治疗靶点。

陈敬洲教授的讲课关注了《高血压脑出血血管病变机制及干预》，在陈教授的讲课内容中对遗传背景、饮食习惯等环境危险因素进行了分析，且对高血压脑出血发病率进行了数据分析，指出高血压脑出血是目前高血压靶器官损伤中最为棘手的问题，主要聚焦于出血后神经损伤，且血管损伤的机制研究极为匮乏，陈教授提出当前关键的科学问题是首先弄清楚高血压易患脑出血的危险因素是什么，以及什么类型的高血压易患脑出血，另外在高血压条件下，颅内血管是如何改变的，为什么会导致脑出血，针对高血压脑出血血管病变的干预措施以及我们应该如何干预以防止高血压脑出血。

张志仁教授为我们带来《转化生长因子III型受体保护多柔比星引起心肌细胞凋亡的机制研究》。提出转化生长因子III型受体在DOX诱导下体内体外均是下调的，且减轻ISO埋泵三周后的压力负荷导致的心衰以及DOX诱导的心肌细胞凋亡。内容丰富，耐人寻味。

东北心血管病线上论坛之心血管基础与代谢研究论坛第三场，众多心血管基础与代谢研究相关大咖齐聚本专场，本场论坛从开阔科研视野，促进临床与科研之间交流的角度出发，重点介绍了心血管及代谢领域方向最新的研究进展，对代谢相关心血管相关疾病做出了全面阐述，以及对于促进相关方面的临床及科研结合方式发表了个人体会。

论坛邀请了众多心血管代谢基础研究方向的专家，由南京大学附属鼓楼医院徐标教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院黄恺教授、北部战区总医院闫承慧教授组成主席团并主持了本次会议讨论。北京大学第三医院唐熠达教授、中山大学附属第一医院董吁钢教授、南京大学附属鼓楼医院徐标教授、中国医学科学院基础医学研究所陈厚早教授、上海交通大学附属瑞金医院闫小响教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院程翔教授、厦门大学附属第一医院黄峥嵘教授、北部战区总医院闫承慧教授担任讲者，为大家带来精彩纷呈的演讲。

唐熠达教授为我们带来《甲状腺与心血管疾病》。唐教授唐熠达教授首先介绍了其团队对甲状腺功能异常人群的流行病学调查，该研究的受试者来自健康人群队列、心血管病以及心力衰竭患者队列。唐熠达教授分享了其团队进行的11000余例山东日照健康人群的“甲状腺心脏健康研究”（Thyroid-Heart Study)。结果显示，甲状腺激素与早期动脉粥样硬化指标ba-PWV和ABI存在显著线性相关，同时，甲状腺激素与高血压发病也存在关联。因此，甲功异常可能是促进早期动脉粥样硬化发生和进展的重要因素。同时，单纯甲减六周即可引起心力衰竭。补充PTU导致的甲减模型可引起心功能下降，心腔扩大，冠脉血流受损，但是临床如何处理合并甲状腺功能异常的心功能受损仍需要更多临床实验及个体化治疗。

董吁钢教授为我们带来《高尿酸血症与心血管疾病》。他总结到，心力衰竭时利尿剂作为基础用药不应该随意停药，但同时袢利尿剂及噻嗪类利尿剂可以导致尿酸升高以及电解质紊乱。痛风发作时应该合理应用秋水仙碱，降尿酸药物可以有效改善病人的生活质量和预后，同时碳酸氢钠并非必要。

徐标教授向我们分享了“炎症和心肌再灌注损伤 或 STEMI再灌注治疗后的MVO”，徐教授向我们介绍到近年来，急性心肌梗死再灌注治疗后微血管闭塞（MVO）备受关注并受到指南重视。那么，MVO到底应如何诊断？其发生机制和主要的病理改变有哪些？对心肌梗死患者的预后有何深远影响？对此徐教授向我们详尽阐明了MVO的诊断标准主要包括：TIMI血流<3级（慢血流、无血流）；心肌呈色分级0或1级；ST段回落<70%。此外，心脏磁共振检测及SPECT/PET检查也有助于其诊断，微循环阻塞会导致心肌内出血和持续炎症。早期时远端血管栓塞可导致无血流；修复期，心肌细胞和间质水肿可导致微循环受压，还可出现中性粒细胞和血小板栓塞、氧化应激和缺血再灌注损伤以及缩血管物质的大量分泌。积极缩短从发病至血管开通的时间以及从首次医疗接触到血管开通的时间，减少后扩张及血栓抽吸的应用等，均可能有助于MVO的预防。

陈厚早教授的讲课题目为《代谢调节与心脏重塑》，陈教授对SIRTuins家族研究多年，具有十分深入的理解，SIRT家族中目前主要存在7种亚型，其中针对不同的亚型有着不同方向及领域的研究，当前随着全球老龄化及重大疾病防治形势愈发严重，对代谢相关的研究更加重视起来，陈教授指出，SIRTuins家族最基本的生物学功能是代谢调节，在不同的组织器官中，SIRT家族的分子通过调节不同的下游分子对代谢及疾病过程产生影响，LKB1作为一种疾病控制当中十分重要的靶分子在病理性心肌肥厚的调控过程中起到了十分重要的作用。

来自上海交通大学附属瑞金医院的闫小响教授分享《巨噬细胞膜受体与心肌梗死》，闫教授向我们介绍到免疫炎症反应在心肌梗死后损伤修复中的作用是近年来的研究热点。巨噬细胞作为一类固有免疫细胞，在心肌梗死后的炎症反应中具有重要的作用。巨噬细胞在心肌梗死后心肌组织中的浸润、活化是一个极其复杂的过程，巨噬细胞通过炎症表型转化调控心肌梗死后炎症反应和抗炎反应的平衡，在心肌梗死炎症反应阶段和修复时期均发挥着重要的调控作用。闫教授团队首次发现富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体家族成员Lgr4调控巨噬细胞促炎激活参与心肌梗死后损伤修复的关键作用和机制。Lgr4作为膜受体，介导胞膜内外信号转导，除了激活经典的cAMP/PKA/CREB信号通路，还可与内源性配体R-spondins家族蛋白结合，增强Wnt信号通路的激活。该研究表明Lgr4在巨噬细胞促炎激活和心肌梗死后重构过程中具有关键作用，进一步丰富了心血管炎症免疫理论，也为急性心肌梗死的抗炎治疗提供了新的早期干预靶。

程翔教授分享了《冠心病抗炎治疗临床研究进展》，程教授向我们详细介绍了当前动脉粥样硬化领域的主导理论即三大学说：血栓形成学说、炎症学说、脂质浸润学说。详尽阐述了秋水仙碱在ASCVD抗炎治疗中的安全性的有力的数据支撑，提出了针对秋水仙碱系列研究存在的问题：首先研究中虽然主要研究终点发生风险均显著降低，但心血管死亡和全因死亡这些临床终点并无明显改善，其次，秋水仙碱是抗炎治疗药物，但其临床研究缺乏相关炎症因子的长期动态检测结果，再次，研究存在一定的偏倚性，其女性受试者比例 低于20%，最后，非心源性死亡分析发现秋水仙碱组患者癌症和感染有上升，可能存在免疫抑制作用，秋水仙碱的治疗疗程和剂量需要进一步深入研究分析。

闫承慧教授为我们讲解了《抗肿瘤药物的心肌损伤作用及其机制》，她指出索拉非尼诱导心肌细胞发生程序性坏死（necroptosis）,与线粒体钙过载以及mTOR-TFEB介导的过度自噬有关，为我们阐明抗肿瘤药物可能导致心肌损伤的新机制，提出MFN2可能作为抗肿瘤的同时缓解心肌损伤的药物靶点。内容一步步推进，为在场的听者提供新的思路与思考。

东北心血管病线上论坛之心血管基础与代谢研究论坛第四场，众多心血管基础与代谢研究相关教授、学者齐聚于此，大家介绍了各自团队的相关最新研究，从基础到临床完美结合，深入浅出的讲解，精彩纷呈，本场论坛加强了临床与科研之间紧密交流，着重关注心血管及代谢领域方向最新进展，各位教授、学者对代谢相关心血管疾病的最新研究进行了详尽阐述。

本次会议邀请了众多心血管代谢基础研究方向的专家，由北京大学第三医院高炜教授、山东大学心血管重构与功能研究重点实验室张铭湘教授、北京大学第三医院李子健教授组成主席团并主持了本次会议讨论。山东大学心血管重构与功能研究重点实验室张铭湘教授、北京大学第三医院李子健教授、西安交通大学校蕾教授、天津医科大学张栩教授、锦州医科大学陶贵周教授、大连医科大学杨晓蕾教授担任讲者，为大家带来了生动精彩的演讲。高炜教授在开场致词后对各位专家进行了逐一介绍，并表示各位专家的研究对于未来心血管疾病的防治起到了重要的推进作用。

李子健教授为我们带来的是《心血管受体激活模式与心血管疾病》。李教授长期从事GPCR与心血管疾病的相关研究。课题组在传统GPCR活化的基础上提出新的活化方式。激动肾上腺素受体可以转位激活EGFR,阻断肾上腺素受体抑制EGFR的激活。

张铭湘教授为我们带来了精彩的报告《动脉粥样硬化斑块破裂的新靶点》。他提出,ILF3是否调节巨噬细胞计划促进AS斑块的发生，发展以及ILF3是否通过调节炎症促进易损斑块的破裂等问题，同时他总结到高脂血症激活巨噬细胞ILF3参与AS斑块的形成，ILF3介导Arg/INOS调控巨噬细胞的极化，同时血清ILF3的上调可能是斑块破裂的血清标标志物。

校蕾教授为我们带来精彩的演讲《核受体PPARδ、内质网应激及血管内皮功能障碍》。她提出PPARd可以改善内皮功能，依赖于PI3K/AKT/eNOS通路。校蕾课题组研究还发现PPARδ通过调控DHFR的表达，增加BH4的补救合成，改善血管内皮功能的新机制。此研究进一步扩展了PPARδ除糖脂代谢以及炎症调控之外的生物学功能。同时，她还介绍了广泛存在于各类植物及水果（如石榴、葡萄、橄榄等）中的天然产物齐墩果酸能够通过配体依赖的方式激活PPARδ，从而改善血管内皮舒张功能紊乱。此项研究为解释多食水果和蔬菜能够降低心血管疾病的发病率提供了依据，为通过改变膳食结构改善心血管功能提供了支持。

张栩教授分享的题目是《类花生酸代谢通路与心血管疾病》，他向我们介绍了在心脏疾病当中类花生酸作为花生四烯酸的代谢产物在其中起到的相关作用，类花生酸即由含有20个碳原子的多不饱和脂肪酸氧化而成的一系列代谢产物，而氧化脂质为由多不饱和脂肪酸氧化而成的一系列代谢产物，张教授的实验通过给予动物AngⅡ刺激来构建高血压模型，利用芯片筛选出差异基因，证实了PEG2的降低时Raptor敲除造成高血压的机制，为高血压的防止及研究提供了一条新的思路。

陶贵周教授向我们详细介绍了《血脂与炎症在动粥样脉硬化进程中的作用》，陶教授深入浅出的降解使我们对动脉粥样硬化的发生及发展具有了更深刻的了解，他指出血脂、炎症在促进AS进展中的作用是当动脉粥样硬化的发生始于胆固醇在血管内皮下积聚，这一初始事件启动了AS一系列复杂的生物学过程，身体对损伤（LDL-C进入血管内皮）的反应是炎症反应，目的是清除动脉壁上的胆固醇，这一过程变得失调，并最终加强了胆固醇沉积和易损斑块形成的进程，使斑块破裂的风险增加，导致随后心脏病或中风发作的风险增加，陶教授总结，血脂和炎症均在AS发生、发展过程中发挥了重要作用，在ASCVD防止过程中，必须从全局出发，进行危险因素综合评估，以更好实现心血管的一级和二级预防，早期干预治疗是目前公认的降低心血管病死亡率和减轻医疗负担的最有效的手段。

杨晓蕾教授分享《尿酸对心血管病的作用》，她指出，早在2018年，欧洲高血压管理指南就将尿酸列入影响高血压患者心血管风险因素。同时，2018年欧洲《高尿酸血症和高心血管病风险患者的诊断和治疗专家共识》中也建议，在诊断时需要更加注意尿酸水平，对高尿酸血症患者采取措施，可预防心血管病，并改善预后。从国内外研究数据来看，尿酸水平越高，发生高血压风险越大，降低尿酸治疗，可能降低心血管终点事件。随后杨晓蕾教授介绍了自己所在团队关于高尿酸的研究进展，她表示，尿酸作为一种代谢产物，对心血管疾病，从高血压、心律失常、左心室重构等都存在影响。未来，应在诊断时更加注意尿酸水平，从而进行全面有效的干预，减少心血管事件发生，降低死亡率，提高国民健康水平。

黄峥嵘教授分享《SRC-3在动脉粥样硬化中的作用及机制研究》，黄教授团队发现，在高脂喂养12周的小鼠主动脉部位检测，SRC-3的表达量明显增多，且SRC-3敲除的小鼠中，斑块明显减小且斑块坏死核心明显减少，证明了SRC-3的双敲小鼠主动脉斑块的稳定性更好，在机制方面，RNA测序的结果筛选出NF-KB通路等一系列差异表达，由于动脉粥样硬化的发生、发展过程与炎症的发生具有十分紧密的作用，作者发现SRC-3敲除小鼠对于ICAM-1等炎症相关分子表达量产生影响，并且通过一系列实验验证了，SRC-3是通过影响NF-KB进而影响的ICAM-1的表达，利用SRC-3的抑制剂进一步检测SRC-3对动脉粥样硬化的发展，黄教授团队的研究结果对于动脉粥样硬化的临床治疗提供了新的靶点及新的研究方向。