NCF 2023 | 新指南、新循证，依洛尤单抗助力ASCVD患者管理理念升级与落地
- 2023-06-28 16:25:00
- 乔明月 原创
- 2216
我国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的防控形势严峻，占城乡居民死因的比率高，疾病负担显现继续增加趋势。2023东北心血管病论坛(NCF)-安进专场之ASCVD疾病管理论坛于2023年6月17日圆满举办，围绕中国新版血脂管理指南，凝汇权威专家视角；结合国际心血管研究进展，尤其是PCSK9抑制剂依洛尤单抗在高效降脂、降CVD不良事件风险上的积极成果，探索前沿、明晰路径，助力ASCVD防控中血脂管理的理念升级与举措落地。
大会主席、中国人民解放军北部战区总医院韩雅玲院士开场致辞，我国心血管病死亡率的拐点尚未到来，血脂管理是预防心血管病事件的重要切入点，新指南、新药物、新循证有力迎合了临床迫切需求与医患共同期待。在近期新发表的FOURIER-OLE研究中，患者使用PCSK9抑制剂长达8.4年后，心血管死亡风险降低显著，提示长期应用安全性良好，夯实强效降脂“早一点更好”的原则。YELLOW-Ⅲ研究显示，稳定性冠心病（CHD）患者也可从强化降脂治疗中显著获益。本次会议呈现给诸位同道满满的重要信息，以循证为基，以研究解读为具，搭建证据向实践转化的桥梁。
会议开展特设三位主持专家，分别是中国医科大学附属第一医院贾大林教授、中国人民解放军北部战区总医院马颖艳教授和通化市人民医院王旭教授，以穿插于三个演讲报告间的精彩点评令会议紧凑而充实；提出血脂管理在我国慢病管理中的地位有待更上一个台阶，在当前有手段、有方法、有指南的天时地利之下，临床医生用好药，药用得好至关重要。
吉林大学第二医院刘斌教授重申医学指南的首要意义在于为临床实践指明路径。《中国血脂管理指南（2023年）》基于近几年世界范围内血脂领域所取得的突破性进展，呈现五大更新亮点。（一）ASCVD危险分层更细化，首次将“超高危”的概念正式写进指南。（二）降脂目标值更严格，超高危人群“14且50靶标”促进降脂进而降事件。（三）推崇长期达标理念，必须长期坚持降脂药物治疗和生活方式改变，才能有更佳的临床获益。（四）更重视预防，给出ASCVD风险增强因素列表，其中“颈动脉粥样斑块”为靶器官损害因素。（五）明确糖尿病是ASCVD的重要独立危险因素，对糖尿病合并ASCVD患者目标值推荐LDL-C<1.4 mmol/L。五大亮点源于血脂管理理念的革新，在超高危患者的全程管理中，要求尽早启动多靶点联合强化降脂方案，通过将LDL-C快速降低至较低水平，以尽早稳定/逆转易损斑块；选择安全性更高的药物组合，坚持长期、稳定控制易损斑块的进展，最终争取将患者的残余心血管风险降至最低。
图1. 依洛尤单抗临床研究为新版血脂指南更新提供重要证据
相比医学共识，医学指南更强调循证证据的支持。上述指南亮点与理念的升级得益于依洛尤单抗的若干关键研究（图1），包括FOURIER及其丰富的亚组分析、FOURIER-OLE、EVACS、GLAGOV、HUYGENS以及YELLOW-Ⅲ等；显示更快、强效且稳定降低LDL-C的作用，在不同类型患者中实现稳斑/逆斑、心脑血管事件再发风险降低等扩展益处，肯定了早期、长期降脂治疗的疗效和安全性，成为ASCVD防治目标推进中的可及、必要之选。
曾春雨教授：PCSK9抑制剂高效降脂，丰富的影像学数据进一步揭示稳斑获益
陆军军医大学大坪医院曾春雨教授引用2023ACC真实世界数据指出，美国LDL-C管理现状不佳，仅27.8%的高危患者曾达到指南推荐目标值，这一情况在中国同样不乐观；主要归因于降脂治疗措施的力度如何，尤其是高效降脂药物的可及性。近几年PCSK9抑制剂的系列研究成果吸引了全球医学关注，在国际会议中频频重磅亮相。启动PCSK9抑制剂治疗后的180天内LDL-C显著降低51.4%，<70 mg/dL的患者比例提升4.5倍。不仅在降脂时效、降脂幅度上得到提升，我国团队发表在2023ACC会议上的真实世界数据还显示，与未使用相比，应用依洛尤单抗与支架内再狭窄风险下降85%密切相关，且校正血脂谱变化后该风险降低优势仍可保持（图2）。
图2. 使用依洛尤单抗与支架内再狭窄风险下降相关
YELLOW Ⅲ研究采用多模态成像证实，在接受最大耐受剂量他汀治疗的稳定性CHD患者中，加用依洛尤单抗强化降脂26周可显著降低总胆固醇（TC）、LDL-C以及TC/HDL-C比值。影像学观察数据更好地解释了强效降脂关联的斑块稳定化获益。光学相干断层扫描结果显示，与基线相比，依洛尤单抗应用26周，高达80%的患者实现纤维帽厚度增加，且最大脂质弧、平均脂质弧、脂质长度、脂质体积指数以及最大/平均巨噬细胞弧、巨噬细胞长度和巨噬细胞体积指数等均显著降低。近红外光谱检查发现，依洛尤单抗显著降低最大脂质核心负荷指数；血管内超声结果提示，应用依洛尤单抗后74%患者的动脉粥样硬化斑块总体积降低，83%患者的动脉粥样硬化体积百分比降低，72%患者的脂质核心负荷指数降低。
孙志奇教授：FOURIER-OLE研究支持早期启用、长期坚持使用依洛尤单抗治疗
大庆油田总医院孙志奇教授在回顾百年胆固醇理论的基础上，引出后他汀时代继续降低LDL-C的临床需求。PCSK9抑制剂通过特异性结合循环中PCSK9，抑制LDL受体降解，促进LDL-C的清除。其全新机制与他汀、胆固醇吸收抑制剂均能互补，拓展出多元化联合降LDL-C策略。依洛尤单抗的FOURIER-OLE研究成果则给出充分发挥药物作用的可行之法，早期启用依洛尤单抗不仅显著降低首次主要不良血管事件终点（15%，P=0.008），且使使CV死亡风险降低达23%（P=0.04），成为血脂管理“越早越好、越久越好”理念的首要证据。
图3. FOURIER-OLE研究主要终点和关键次要终点事件风险
FOURIER-OLE及母研究是迄今为止随访时间最长（中位7.2年，最长8.4年）的PCSK9抑制剂研究数据。6635例患者入选FOURIER-OLE，以接近1:1比例接受依洛尤单抗或安慰剂治疗；整体上83.8%有心肌梗死病史，16.0%有缺血性卒中病史，14.3%有症状性外周动脉疾病病史。研究证实使用依洛尤单抗长期降低LDL-C是安全的，大多数患者实现LDL-C＜40 mg/dl，并且在超过8年的时间里耐受性良好。与延迟启动治疗相比，早期应用依洛尤单抗进行长期治疗可以更大程度地减少心血管事件(图3)，包括心血管死亡。长期随访观察到依洛尤单抗强化降低LDL-C水平所产生的遗留益处。FOURIER-OLE研究主要终点结果有助于消除曾一度出现的对极低LDL-C可能与出血性卒中和神经认知功能障碍风险增加有关的担忧，依洛尤单抗不超过安慰剂组不良事件发生率的安全性，让临床用药更安心，更放心。
后他汀时代的ASCVD防控，降脂药物联合有道、旗开得胜。
会议讨论环节，与会专家对ASCVD防控中血脂管理的临床实践做了进一步思考。在加大LDL-C降低幅度、早期治疗、长期持续治疗理念已获得充分证据支持的情况下，落实入临床实践才是根本。2023版血脂管理指南对超高危、极高危患者LDL-C靶目标的更严格设定，即是基于充分循证依据的临床实践方向标。降脂药物联合应用是血脂指南明确的治疗趋势，依洛尤单抗等PCSK9抑制剂在强效快速降脂、稳斑逆斑、降低CV事件甚至降低CV死亡风险等方面的完整证据链，拓展了血脂管理的途径、手段与方法。基于血脂管理角度的ASCVD防控，临床医生在实践中不断更新治疗理念，无论是人群管理，还是患者个体化治疗，相信均能旗开得胜。
END
