心讲座 | 韩雅玲院士：超高危ASCVD患者血脂管理中国专家共识要点介绍

2017年发表的相关研究显示，ACS患者1年内面临极高的再发事件风险，该研究综合分析了4项关于ACS后抗血栓药物研究（PLATO,APPRAISE-2,TRACER,TRILOGYACS）数据，纳入46,694例ACS患者,评估首次心血管事件（包括MI、卒中或心血管死亡）发生的时间及特征，中位随访时间358天。主要终点为MI、卒中（包括缺血性和出血性卒中）或心血管死亡。Mate分析结果显示，ACS后1年内再发缺血性事件风险高达9.2%（图1）。

一项根据丹麦全国范围的行政及临床注册数据开展的研究显示，2004-2010年从全国入选55,747例MI患者（出院7天内未发生MI、卒中或死亡），评估CAD的严重程度和合并症状态与长期心血管事件风险的关系，平均随访3.6年，主要复合终点为MI、卒中或心血管死亡。研究结果显示，MI后合并冠脉多支病变患者心血管事件风险显著增加，冠脉病变支数越多、再发风险越高，3支冠脉病变患者比1支、2支冠脉病变患者风险分别高15.8%、9.5%。

因此，近年来国际指南对ASCVD患者危险分层不断明晰，多项血脂指南均已将ASCVD患者直接列为及高危人群。2016中国成人血脂异常防治指南、2018AHA/ACC胆固醇管理指南、2019ESC/EAS血脂异常管理指南等均已进行血脂分层管理，其中2018AHA/ACC胆固醇管理指南已将血脂管理分为四个层级（极高危、高危、中位、低危），又将极高危层级分为非极高风险ASCVD和极高风险ASCVD，极高风险ASCVD即既往多次主要ASCVD事件，或一次主要ASCVD事件合并多种高危因素。

“共识”针对严重ASCVD事件以及高风险因素进行了说明（图2），并建议血脂管理需根据ASCVD危险分层进行；同时将发生过≥2次严重的ASCVD事件，或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者，定义为超高危ASCVD患者。 

虽然近年来LDL-C以外的其他血脂指标得到了重视，但全球范围内多数研究仍一致认为LDL-C水平在心血管事件一级预防研究和稳定冠心病患者二级预防研究中，与冠心病事件（致死性+非致死性心肌梗死、冠心病猝死）的5年终点呈线性关系（图3）。“共识”建议，以LDL-C作为降脂首要干预靶点。血脂异常，特别是血清LDL-C水平升高，是ASCVD的危险因素。血脂异常的治疔原则是通过降脂治疔以降低患者ASCVD风险，现有研究证实LDL-C水平是ASCVD事件的重要影响因素，因此LDL-C是降脂治疔的首要干预靶点。

LDL-C水平越低，主要心血管事件风险越低。FOURIER研究（ASCVD伴其他危险因素）结果表明，依洛尤单抗治疗48周时，LDL-C水平降至30 mg/dl且降脂效果长期维持，显著降低了主要终点事件发生。ODYSSEY OUTCOMES研究（年龄＞40岁，1-12个月前曾发生ACS）提示，阿利西尤单抗治疗48个月时LDL-C降低至53 mg/dl，且显著降低主要终点事件发生率。

在我国“共识”中，建议对符合超高危ASCVD定义的患者，LDL-C水平干预靶标降低至1.4 mmol/L（55 mg/dl）以下且较基线降幅超过50%（之前是降低至1.8 mmol/L以下）。对2年内发生≥2次MACE的患者，可考虑LDL-C降至1.0 mmol/L（40 mg/dl以下）且较基线降幅超过50%以上。但对于LDL-C<0.6 mmol/L（25 mg/dL）的患者，共识专家组建议可个体化适当调整降脂治疗方案。所有超高危ASCVD人群应在控制饮食和改善生活方式的基础上，尽早开始并长期进行降脂治疗。

LDL-C降至极低水平（通常是指LDL-C<1.0 mmol/L）是否安全。FOURIER研究二次分析得出，即使将LDL-C降至＜0.5 mmol/L（20 mg/dl）仍未增加不良事件发生率（图4），目前的研究尚未发现极低LDL-C水平与低或正常LDL-C水平的不良事件发生率之间存在差异，因此共识中要求将LDL-C降至极低水平，总体而言较为安全。

降脂治疗新策略

据CCC项目数据提示，我国ACS患者入院前降脂治疗现状十分不理想，入院前仅有50.8%的患者接受了降脂治疗，其中有98.4%接受他汀单药治疗，导致入院前仅30.1%的患者LDL-C达标（＜70 mg/dl），且ASCVD患者降脂药使用率随时间不断降低；在二级预防中，他汀药物使用率最低且逐年下降，这可能是由于部分患者不能耐受大剂量他汀药物。

近年，越来越多的非他汀类药物走入我们视野。IMPROVE IT研究发现，辛伐他汀+依折麦布联合治疗7年后可使患者LDL-C水平从95 mg/dl降至53.7 mg/dl，相较于他汀单药治疗效果更为显著。此外，两个大型RCT研究以及部分临床研究也进一步证实，他汀联合PCSK9抑制剂可显著降低ASCVD患者心血管事件风险，且风险越高的患者，通过联合非他汀类药物治疗带来的获益更多；在合并糖尿病的ACS患者中，他汀联合依折麦布治疗和他汀联合依洛尤单抗治疗倾向于更多心血管获益。真实世界研究则表明，他汀治疗时间越长，获益越多。

我国2020年发表的“共识”，首次提出中国超高危ASCVD患者的血脂管理路径（图5），对已接受他汀类药物最大耐受剂量而LDL-C水平仍未达标的患者，可考虑联合非他汀类药物治疗以提高LDL-C长期达标率和临床疗效，且部分超高危ASCVD患者，如家族性高胆固醇血症，常需多种药物联合治疗才能使LDL-C长期达标，共识明确了非他汀类药物治疗地起始时机，更强调临床医生对患者的评估和预判，制定个体化治疗方案。