2021学术荟萃｜韩雅玲：经皮冠状动脉介入治疗后优化抗血小板治疗进展2021
- 2022-01-12 11:10:00
- admin 原创
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长期以来，双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者预防发生冠状动脉和脑血管血栓事件的标准治疗方法，但如何平衡抗血小板治疗中的出血与缺血风险仍是当前领域研究热点。近期已有研究表明，某些患者可从缩短或延长DAPT时间中获益。此外，评价新的抗栓策略的临床研究，如长期P2Y 12受体抑制剂单药疗法、抗血小板治疗基础上应用低剂量Xa因子抑制剂，以及血小板功能或基因型指导的升阶或降阶治疗，也显示出良好的有效性和安全性。
从2021年美国心脏病学会（ACC）年会到欧洲心脏协会（ESC）年会，我们见证了多项抗栓重磅成果的公布，如STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等。这些研究分别从急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）急性期的降阶治疗、特殊人群抗栓策略、长期单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）药物选择等方面，探索了不同抗血小板治疗策略对PCI术后患者的净临床获益，具有重要的临床指导意义。本文重点解读今年抗栓领域的重要研究，以期为临床实践提供指导。
一、高缺血风险患者早期停用双抗的探索
STOPDAPT-2 ACS研究是由日本学者发起的系列研究之一，复制了已发表的STOPDAPT-2研究方案，但入组患者全部为ACS人群，排除了高出血风险人群。旨在比较第二代药物洗脱支架（DES）植入后的ACS患者，缩短至1个月DAPT（其后采用氯吡格雷SAPT）与传统12个月 DAPT相比的安全性和有效性。结果显示，ACS患者PCI术后1年时，接受1个月DAPT与12个月DAPT的患者相比，在净不良临床事件（NACE，包括心血管死亡/心梗/明确的支架血栓/卒中/TIMI定义的大出血和小出血）发生率方面未达到非劣效性（3.2% vs. 2.83%，HR 1.14，95%CI[0.80-1.62]，P非劣=0.06）；在主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心梗、明确的支架血栓及卒中）方面，1个月DAPT组发生率有上升趋势，但两组间差异无统计学意义（2.76% vs. 1.86%，HR 1.50，95%CI[0.99-2.26]）；在TIMI大出血和小出血事件方面，1个月DAPT较12个月DAPT显著降低出血风险（0.54% vs. 1.17%，HR 0.46，95% CI[0.23-0.94]）。
STOPDAPT-2 ACS研究未取得阳性结果的原因之一可能与DAPT时间过短有关。一项对比DES植入术后短期DAPT转SAPT的策略对比长期DAPT效果的Meta分析表明，与DAPT 3个月转SAPT患者相比，DAPT 1个月转SAPT的患者支架内血栓、心梗风险呈增高趋势。另外既往TWLIGHT和TICO研究都是在PCI术后DAPT 3个月后降阶为P2Y
12受体抑制剂SAPT，结果显示与长期DAPT治疗组相比，DAPT 3个月后降阶为P2Y
12单药治疗的净临床获益显著提升。
二、聚焦高出血风险人群的抗栓方案
行PCI的冠心病患者中，高出血风险（high bleeding risk，HBR）患者并不少见，有研究显示其占比可达45%，而既往的随机对照临床研究（randomized controlled trial，RCT）往往排除了HBR患者。MASTER DAPT研究是一项全球多中心RCT，也是全球首个HBR冠心病患者中探索最佳DAPT方案的RCT，研究纳入了4579例植入第二代DES的患者，在接受1个月DAPT后，被随机分配到标准DAPT（中位DAPT时间193天）或缩短DAPT（中位DAPT时间34天）组，并根据患者是否有口服抗凝药适应证再次分组。随访1年结果显示，在NACE发生率（包括全因死亡、心梗、卒中、BARC 3或5型大出血的复合终点）方面，缩短DAPT组非劣效于标准DAPT组（7.5% vs.7.7%，P非劣<0.01）；在主要不良心脑血管事件（MACCE，包括全因死亡、心梗、卒中复合终点）方面，缩短DAPT组非劣效于标准DAPT组（6.1% vs. 5.9%，P非劣=0.001）；在大出血和临床相关非大出血（6.5% vs. 9.4%，P优效<0.001）、以及在BARC 2型出血（4.5%vs.6.8%，CI-3.59~-0.9）方面，缩短DAPT组均显著优效于标准DAPT组。
MASTER DAPT是一开放标签研究，抗血小板药物选择由医生决定。有趣的是，研究中氯吡格雷是使用最频繁的抗血小板药物。其中标准DAPT组使用氯吡格雷联合阿司匹林的患者占78.7%，缩短DAPT组使用氯吡格雷单药治疗的患者占53.9%。由此可见，对HBR患者，多数医生首选的抗血小板药物是氯吡格雷，而非新型强效P2Y
12受体抑制剂或阿司匹林，原因可能是考虑到患者的高出血风险，使用氯吡格雷更利于达到出血与缺血风险的平衡，从而使患者获益最大。MASTER DAPT研究结果也证实，对于HBR患者予以氯吡格雷联合阿司匹林DAPT一个月后转为氯吡格雷SAPT是优化的抗栓方案。TARGET SAFE研究是一项由笔者牵头正在开展的前瞻性、双盲、非劣效、多中心、随机对照临床试验，旨在评估HBR患者PCI术后1个月或6个月DAPT治疗方案的临床安全性和有效性，期待此研究结果的发布为我国合并高出血风险的冠心病患者提供一种安全、有效的治疗策略。
三、稳定期冠心病患者长期SAPT选择：氯吡格雷或阿司匹林？
对于PCI后稳定期患者长期SAPT，目前临床仍以阿司匹林为主。韩国学者开展的HOST-EXAM研究结论已在2021年ACC会议上发布。研究对象为接受PCI后12±6个月DAPT无临床事件的患者，随机分为单用阿司匹林或者氯吡格雷组，证实PCI后长期使用氯吡格雷单药治疗的临床净获益显著优于阿司匹林，每治疗51例患者，氯吡格雷可降低1例NACE（全因死亡，非致死性心梗，卒中，ACS再入院，BARC≥3型出血）事件，该研究公布后引起了国内外学术界广泛关注，认为其是可以改变指南的临床试验。
2021 ESC年会期间，研究者又公布了其开展的HOST-EXAM的成本-效益分析。该分析是在HOST-EXAM研究确定了氯吡格雷长期SAPT临床疗效显著优于阿司匹林的基础上，进一步讨论PCI后患者长期使用氯吡格雷或阿司匹林SAPT的成本效益。研究显示，在英国和美国，选择氯吡格雷单药终身使用的整体医疗费用较阿司匹林更低，而韩国则相反。原因在于医疗体制和药品价格不同，在英国和美国，氯吡格雷与阿司匹林的药品费用差异小，而在韩国两者费用差异较大。因此研究者认为在氯吡格雷和阿司匹林价格差异较小的国家，氯吡格雷应该成为长期SAPT的主导策略。
四、小结
STOPDAPT-2 ACS及MASTER-DAPT研究分别解决了高缺血风险、高出血风险人群PCI术后抗血小板治疗降阶策略问题。高缺血风险人群可选择DAPT治疗3个月降阶为P2Y
12受体抑制剂SAPT，或替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT 1个月降阶为阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT；而高出血风险患者可进行DAPT 1个月后转为P2Y
12受体抑制剂单药治疗。2017年ESC DAPT指南和2021年中国DAPT共识均推荐，对于出血风险较高的慢性冠脉综合征患者可考虑1~3个月的DAPT，而对于出血风险较高的ACS患者可考虑3~6个月 DAPT后停用P2Y
12受体抑制剂。新研究结果的发布将为高出血风险患者DAPT疗程及停用DAPT后抗血小板药物的选择提供新的证据。
但是，目前临床对于兼具高缺血及高出血风险（即双高风险）人群的最佳抗血小板策略并不明确，是临床工作中最为棘手的难题。OPT-BIRISK研究是由笔者主持的全球第一个探索双高风险ACS患者最佳抗血小板策略的大规模双盲、安慰剂随机对照研究，已完成7700余例ACS患者的入选，研究目的是评估PCI治疗后使用氯吡格雷单药延长抗血小板治疗较阿司匹林联合氯吡格雷是否能够减少出血事件，未来OPT-BIRISK研究结果的公布将为临床双高风险人群最佳降阶治疗策略提供参考。
总之，决定PCI后缩短或延长DAPT持续时间，以及降阶或升阶抗血小板治疗策略是十分复杂的，需要医生权衡患者的临床表现、病变解剖、手术操作和实验室检查，以及风险评分和血小板功能或基因检测的结果。此外，患者的出血和缺血风险可能会随时间而变化，由风险评分或其他分层方法决定的DAPT策略也不应该是静态的，应定期重新评估。因此，随着PCI后优化抗血小板策越研究的深入，未来的研究须指出如何对患者进行最佳分层，并随后为其制定高度个性化的治疗方案。
